CELL
SARS-CoV-2 variants B.1.351 and P.1 escape from neutralizing antibodies
Markus Hoffmann 11、Prerna Arora 11、Rüdiger Groß 11、Alexander Kleger、Jan Münch、Stefan Pöhlmann 12、Show all authors、Show footnotes
Published:March 20, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.036
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SARS-CoV-2変異体B.1.351およびP.1は中和抗体から逃れる
CELLに投稿されたコロナ変異株に対するinvitroの論文を,東京大学保健センターのサイトとともにご紹介します。
『 SARS-CoV-2変異体のSタンパク質は、ヒト細胞株への強力な侵入を仲介します。
SARS-CoV-2野生型（WT）（D614G交換を伴う武漢-1分離株）、B.1.1.7、B.1.351、およびP.1バリアント（図1）のSタンパク質がロバストエントリーを媒介するかどうかを調査しました。
本研究の標的細胞として使用されました：アフリカングリーンモンキー腎臓細胞株Vero、TMPRSS2を発現するように設計されたVero細胞、ヒト胚性腎臓細胞株293T、293T細胞ACE2、ヒト肺細胞株Calu-3、およびヒト結腸細胞株Caco-2
これらの結果は、B.1.1.7、B.1.351、およびP.1バリアントのSタンパク質に存在する変異が、ヒト細胞への強力な侵入と互換性があることを示しています。
WTおよびバリアントSタンパク質を含む粒子の同様の安定性と侵入速度
SARS-CoV-2変異体のSタンパク質は、安定性と侵入効率に関してWT Sタンパク質と著しく異ならなかったが、WTSタンパク質と比較して異なる動態で侵入を媒介する可能性があります。
WT SARS-CoV-2とSARS-CoV-2のバリアントB.1.1.7、B.1.351、およびP.1の間に、Sタンパク質の安定性と侵入動態に関して大きな違いがない可能性があることを示しています。
可溶性ACE2、TMPRSS2阻害剤、および膜融合阻害剤は侵入を阻止します
1) 新型コロナウイルスのスパイク蛋白とACE2の結合を阻害することで、感染を抑制できるため、新型コロナウイルス感染症から回復した患者から、スパイク蛋白とACE2の結合を阻害する中和抗体が単離されています（Wu Y et al. Science. 2020 May 13）。
ACE2と免疫グロブリンの融合蛋白によって新型コロナウイルスを捕捉することで、感染を抑制するような実験モデルも報告されています（Nat Commun. 2020;11:2070）。ヒト可溶性ACE2はすでに治療薬として開発されており、オルガノイドモデルでは新型コロナウイルスの感染抑制効果が確認されています（Cell. 2020;181:905-913.e7）。
2) 新型コロナウイルスは、ヒト細胞のACE2に結合してから、細胞表面のプロテアーゼTMPRSS2（Cell. 2020;181:271-280.e8）、あるいは細胞内のプロテアーゼcathepsin L（Nat Commun. 2020;11:1620）によってスパイク蛋白が切断・活性化されることで、ウイルスが細胞内へ侵入します。
臨床的に証明されたプロテアーゼ阻害剤であるカモスタット（商品名：フオイパン）とナファモスタット（商品名：フサン）は、TMPRSS2依存性のSARS-CoV-2細胞侵入を阻止し、COVID-19治療の可能性が現在評価されています（Hoffmann et al。、2020b、 Hoffmann et al。、2020c）。
3) 、膜融合阻害剤EK-1とその最適化された脂質結合誘導体EK-1-C4は、膜融合に必要なSタンパク質のコンフォメーション再配列を防ぐことにより、SARS-CoV-2の侵入を阻止します（Xia et al。、2020）
これらの結果は、sACE2、TMPRSS2阻害剤、および膜融合阻害剤がB.1.1.7、B.1.351、およびP.1変異体に対して活性であることを示唆しています。
4) COVID-19治療に使用される抗体に対する耐性
モノクローナル抗体（カシリビマブとイムデビマブからなるREGN-COV2）とモノクローナル抗体バムラニビマブのカクテルはSARS-CoV-2 WT感染を阻止し（図S2）、COVID-19療法のためにEUA(米食品医薬品局の緊急使用許可)を受けています。
B.1.1.7バリアントのSタンパク質は、テストしたすべての抗体によって効率的にブロックされましたが、B.1.351およびP.1バリアントに対して不完全な（カシリビマブ）またはまったく（バムラニビマブ）保護を提供しない可能性があることを示しています。
5) 回復期の患者からの血漿による中和の減少
以前にWT SARS-CoV-2に感染した個人は、SARS-CoV-2のB.1.351およびP.1変異体による感染から部分的にしか保護されない可能性があることを示唆しています。
6) BNT162b2ワクチン接種を受けた個人の血清による中和の低下
ワクチンBNT162b2は、ウイルスSタンパク質をコードするmRNAに基づいており、COVID-19に対して高度に防御します（Polack et al。、2020）
BNT162b2で2回免疫した15人のドナーからの血清は、WT Sタンパク質によって駆動される侵入を効率的に阻害し、B.1.1.7変異体のSタンパク質によって駆動される侵入の阻害はわずかに減少しただけでした（図7B;図S3）。対照的に、15の血清のうち12は、B.1.351およびP.1変異体のSタンパク質によって引き起こされる侵入阻害の著しく減少を示しました。
BNT162b2が、SARS-CoV-2 WTと比較して、B.1.351およびP.1バリアントによる感染に対する強力な保護を提供しない可能性があることを示唆しています。
まとめ
本研究の結果は、SARS-CoV-2変異体B.1.351およびP.1がCOVID-19治療に使用される抗体に対して部分的（カシリビマブ）または完全（バムラニビマブ）耐性であり、回復性血漿または血清による阻害効率が低いことを示唆しています。 mRNAワクチンBNT162b2で免疫された個人から。これらの結果は、SARS-CoV-2感染の抗体を介した制御に依存する戦略が耐性の発達によって損なわれる可能性があることを示唆しています。
B.1.351およびP.1変異体のSタンパク質によって引き起こされる侵入は、WT Sタンパク質によって引き起こされる侵入と比較して、COVID-19患者およびBNT162b2ワクチン接種者からの血清/血漿による阻害を受けにくいことを示した。
より一般的なレベルでは、我々の発見は、SARS-CoV-2 Sタンパク質とACE2の間のインターフェースが高い可塑性を示し、エスケープバリアントの出現に有利であることを示唆しています。 』
こういう基礎研究が、臨床での研究とともに大変重要です。
南アフリカ型やブラジル型に対しては、我々が苦戦しそうですが、世界中の研究者が新型コロナウイルス感染症に対して精力的に研究しています。彼らになお一層頑張っていただくとともに我々も日常の感染対策を粘り強く実行していきましょう。
今、日本の主流である英国型変異株に対しては、ファイザー社製ワクチンがよく効きます。一刻も早くワクチン接種を進めていただきたいと思います。
最後までお付き合いいただきまして、誠にありがとうございました。
